Was bedeutet Immunogenität im Zusammenhang mit COVID-19-Impfstoffen?

Als Reaktion auf die COVID-19-Pandemie arbeiten Wissenschaftler auf der ganzen Welt entschlossen, beharrlich und unermüdlich an der Entwicklung von Impfstoffen gegen das Coronavirus SARS-CoV-2. Im Rahmen des Entwicklungsprozesses müssen Impfstoffe umfangreiche klinische Studien durchlaufen, bevor sie von den Zulassungsbehörden für den Einsatz in der breiten Öffentlichkeit beurteilt und zugelassen werden können. Mit klinischen Impfstoffstudien soll an einer breiten Bevölkerungsschicht ein Verständnis für die Sicherheit, die Wirksamkeit und die Immunogenität eines Impfstoffes gewonnen werden.

Mit der Wirksamkeit wird angegeben, wie gut ein Impfstoff wirkt. Sie kann gemessen werden, indem die Fähigkeit eines Impfstoffs, eine Krankheit zu verhindern, untersucht wird.1 Im Falle von COVID-19, einer Erkrankung, die mit unterschiedlich schweren Verläufen einhergeht, können zu den Wirksamkeitsmassen (Endpunkten) eine Verringerung der asymptomatischen Infektionen, der symptomatischen Infektionen, der Krankenhausaufenthalte und der Todesfälle gehören. Für jeden dieser Endpunkte wird die Wirksamkeit bestimmt, indem eine Gruppe von Personen, die den Impfstoff erhalten hat, mit einer Gruppe verglichen wird, die ein Placebo erhalten hat. Wenn die Anzahl der Infektionen, Krankenhausaufenthalte oder Todesfälle im Placebo-Arm der Studie bedeutend höher ist als im COVID-19-Impfstoff-Arm, kann daraus Wirksamkeit geschlossen werden.2

Ein komplexeres Mass zur Bestimmung der Wirksamkeit eines Impfstoffs ist jedoch die Immunogenität. Sie ermittelt die Art der Immunantwort, die der Impfstoff auslöst, sowie dessen Ausmass im Laufe der Zeit 2.

Impfstoffe wirken, indem sie den Körper lehren, einen Fremdkörper (Pathogen) zu erkennen. Dazu wird das Immunsystem entsprechend vorbereitet («Priming»), indem entweder ein Teil oder eine inaktivierte Form eines Pathogens zugeführt wird und der Körper daraufhin eine wirksame Antwort entwickeln kann, ohne dass eine Erkrankungsgefahr besteht. Das «Priming» des Immunsystems führt dazu, dass das Immunsystem schneller und effektiver reagieren kann, als wenn es nicht geprimed wäre, sollte das Pathogen auf natürliche Art und Weise in den Körper gelangen.3 Wenn wir die Immunogenität messen, schauen wir uns an, welche Arten von Immunantworten aktiviert sind und deren Ausmass im Laufe der Zeit. Diese Analyse liefert wertvolle Informationen darüber, wie gut ein Impfstoff wirkt. Sie kann auch bei der Festlegung der Dosis und der Immunisierungspläne unterstützen.1

Die Messung der Immunogenität ist allerdings ein komplexer Prozess und stellt Wissenschaftler vor Herausforderungen. Beim Coronavirus SARS-CoV-2, einer neuen Infektionskrankheit, sind die Herausforderungen noch grösser. Die erste Herausforderung beginnt schon bei der Definition, was «gut» in Bezug auf eine impfstoffinduzierte Immunantwort bedeutet.

Um zu bestimmen, ob ein Impfstoff eine starke und anhaltende Immunantwort auslösen kann, wird eine impfstoffinduzierte Immunantwort normalerweise mit der Immunantwort verglichen, die bei Menschen vorliegt, bei denen eine Immunität gegen eine Krankheit bekannt ist. Wenn die Antwort vergleichbar oder grösser ist, ist der Impfstoff hinsichtlich der Wirksamkeit vielversprechend.1 Bei COVID-19 erarbeiten die Wissenschaftler allerdings gerade noch, was genau eine wirksame natürliche Immunantwort ausmacht. Solange diese nicht definiert ist, ist es für Wissenschaftler schwierig, eine fundierte Aussage dazu abzugeben, wie eine gute impfstoffinduzierte Immunantwort aussehen könnte. Erste Forschungsarbeiten in Kombination mit unserem Wissen über andere Coronaviren wie SARS-CoV-1 bieten jedoch eine Orientierungshilfe. Antikörper, insbesondere solche, die an das Spike-Protein von SARS-CoV-2 binden und dieses daran hindern, in die Zellen einzudringen, auch bekannt als neutralisierende Antikörper, sind nachweislich mit einem Schutz vor Infektion in präklinischen Krankheitsmodellen assoziiert. Es wird zwar angenommen, dass diese Antikörperarten wichtig für den Schutz sind, allerdings ist noch nicht bekannt, welcher Gehalt oder Titer für den Schutz erforderlich ist. Jüngste Studien deuten auch darauf hin, dass die Menge der neutralisierenden Antikörper durch natürliche Infektionen innerhalb von Monaten zurückgehen kann. Damit wurde zwar gerechnet, allerdings ist derzeit noch nicht bekannt, wie sich dies auf die Dauerhaftigkeit der Immunität auswirkt. Es wird auch angenommen, dass T-Zellen, die andere Teile des Immunsystems aktivieren oder eindringende Pathogene direkt abtöten, eine Rolle bei der Immunität gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 spielen, da sie bei Menschen, die entweder eine asymptomatische Infektion hatten oder genesen sind, nachweisbar sind. Der spezifische Typ und die Anzahl der für den Schutz erforderlichen T-Zellen ist jedoch nach wie vor nicht bekannt.4


Bei der Messung der Immunogenität betrachten die Wissenschaftler zwei Schlüsselaspekte der Immunantwort:

Antikörper

Antikörper können an die Oberfläche der eindringenden Pathogene (Krankheitserreger) binden. Dadurch kann das Pathogen für die Zerstörung durch Immunzellen kenntlich gemacht und die Bildung von Proteinen, (als Komplement bezeichnet), angeregt werden, was die Zerstörung der Pathogene weiter fördert. Antikörper können auch die Infektiosität hemmen, indem sie an das Pathogen binden und die Moleküle blockieren, die es benötigt, um in die Zellen einzudringen, und dieses somit neutralisieren.5 Dieser zweite Antikörpertyp, die neutralisierenden Antikörper, gelten als Schutzkorrelat, aber auch andere Antikörpertypen kommen als Reaktion auf eine natürliche Infektion mit SARS-CoV-2 in Frage.6 Personen, die nie mit einem Pathogen in Berührung kamen, haben einen extrem niedrigen Spiegel an Antikörpern, die sich an das Virus binden können, und werden daher als seronegativ bezeichnet. Personen, die früher mit einem Pathogen entweder durch natürliche Infektion oder durch eine Impfung in Berührung kamen, können einen hohen Antikörperspiegel aufweisen, die an das Pathogen binden können, und werden als seropositiv bezeichnet. Die Gesamtmenge an Antikörpern, die eine Person gebildet hat, kann mit Methoden wie ELISA (enzyme-linked immunosorbent serum assay) gemessen werden, und spezifische neutralisierende Antikörper können mit virusneutralisierenden Assays erfasst werden.



T-Zellen spielen viele Rollen bei der Immunantwort, darunter die Aktivierung anderer Immunzellen, wobei sie Zytokine bilden – sekretierte Faktoren, die eine weitere Immunaktivität aktivieren oder hemmen können – und infizierte oder abnormale Zellen sogar direkt abtöten können.5 Die Messung von T-Zell-Antworten kann komplexer sein als die Messung von Antikörperspiegeln, aber durch Tests wie ELISpot (enzyme-linked immunospot assays) kann festgestellt werden, welche T-Zell-Typen in welcher Menge vorhanden sind. 




Die zweite grosse Herausforderung, vor der Wissenschaftler bei der Messung der Immunogenität von Impfstoffen stehen, ist die fehlende globale Standardisierung des gesamten Messverfahrens. Aufgrund der Geschwindigkeit, mit der Wissenschaftlicher auf der ganzen Welt auf die Pandemie reagiert haben, war es nicht möglich, die exakte Methodik der verwendeten Verfahren im Voraus zu definieren. Wie die Abbildung zeigt, gibt es verschiedene Arten von immunologischen Tests, die zur Messung eines einzelnen Aspekts der Immunantwort, z B. neutralisierende Antikörper, verwendet werden können, und für jede Variante werden andere Reagenzien und Screening-Prozesse verwendet. Aufgrund der unterschiedlichen Testmethoden, die in den verschiedenen Laboren weltweit angewandt werden, gibt es derzeit keine definitiven Richtwerte für eine schützende Immunantwort. Die unterschiedlichen Messmethoden bedeuten auch, dass es derzeit für Wissenschaftlicher und Zulassungsbehörden nicht möglich ist, Impfstoffe anhand ihrer Immunogenitätsdaten effektiv miteinander zu vergleichen, da die Daten für die einzelnen Impfstoffe durch unterschiedliche Testmethoden, in unterschiedlichen Laboren und ohne verfügbare Vergleichsstandards generiert werden können.2

Mit der Zeit wird es zu einer Standardisierung der Tests kommen, was es den Wissenschaftlern ermöglichen wird, ein besseres Verständnis der Immunantwort auf das Coronavirus SARS-CoV-2 zu erlangen und Impfstoffe und Therapeutika für COVID-19 weiterzuentwickeln.2 AstraZeneca hat sich zur Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern, Regierungen und multilateralen Organisationen weltweit verpflichtet, um sicherzustellen, dass solide wissenschaftliche Standards eingehalten und die wissenschaftlichen Erkenntnisse über das Coronavirus SARS-CoV-2 gefördert werden.


Referenzen

1. World Health Organisation, Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations. 2016. Available at: https://www.who.int/biologicals/BS2287_Clinical_guidelines_final_LINE_NOs_20_July_2016.pdf. [Last accessed: Nov 16 2020].

2. Hodgson, S. et al. What defines an efficacious COVID-19 vaccine? A review of the challenges assessing the clinical efficacy of vaccines against SARS-CoV02. 2020. Available at:  doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30773-8. [Last accessed: Nov 16 2020].

3. British society of Immunology. How vaccines work. Available at: https://www.immunology.org/celebrate-vaccines/public-engagement/guide-childhood-vaccinations/how-vaccines-work. [Last accessed: Nov 16 2020].

4. Jeyanathan, M. et al. Immunological considerations for COVID-19 vaccine strategies. Nat Rev Immunol. 20, 615–632. 2020. Available at: https://doi.org/10.1038/s41577-020-00434-6. [Last accessed: Nov 16 2020].

5. British society of Immunology. Immune responses to viruses. Available at: https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/pathogens-and-disease/immune-responses-viruses. [Last accessed: Nov 16 2020].

6. Wajnberg, A. et al. Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months. Science. Available at: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/10/27/science.abd7728. [Last accessed: Nov 16 2020].